| 细胞因子网络与肾脏疾病 侯凡凡 细胞因子的发现是免疫学领域的一个里程碑。过去10年，随着对细胞因子网络认识的迅速提高，有关肾脏和肾脏疾病时细胞因子网络的研究也日益广泛和深入。目前已证实，除了疾病状况下浸润的白细胞之外，几乎所有肾脏固有细胞，包括系膜细胞、上皮细胞、内皮细胞等，均具有产生细胞因子的能力，并且同时又是细胞因子生物学作用的靶细胞。
细胞因子是一些具有高度生物活性的可溶性蛋白或糖蛋白。它们具有多种生物学效应，且各种生物活性可以重叠，但每种细胞因子又具有其独特的作用；组织细胞，包括肾脏细胞产生的细胞因子主要通过旁分泌或自分泌形式在其生成的微环境中直接发挥作用，但在某些情况下也可进入循环，引起全身性效应；细胞因子的作用部位不限于特定组织，几乎所有器官和组织均可为其生物作用的靶体；各细胞因子相互制约、相互调节、形成网络，共同参与机体免疫和炎症反应；此外，细胞因子还作用于其他生物学途径，例如影响补体、血小板活化因子的生成，调节细胞粘附分子的表达以及环氧化酶产物和一氧化氮合成酶的生成，还可影响凝血和纤溶系统的活性。
正常肾组织表达某些细胞因子，如白细胞介素(IL)-6、转化生长因子β1(TGF-β1)。其生理意义目前还不清楚，但由于这些细胞因子具有分化因子的功能，故推测可能在维持正常肾脏结构和功能方面起作用。肾脏疾病时细胞因子至少通过两种途径参与病变过程：一是作为“攻击性”炎症介质，启动或促进肾组织的炎症和损伤；二是作为抗炎症因子，参与肾脏的自身防御(self-defense)，促进炎症消散和组织修复。“攻击”和“防御”的平衡决定肾脏疾病的转归。过去几年有关细胞因子和肾脏疾病的研究，包括国内的工作，主要集中在促炎症细胞因子方面。大量证据表明，促炎症细胞因子在肾脏疾病的发生、发展中起着关键作用。在狼疮肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾炎、抗肾小球基膜性肾炎等疾病，由浸润白细胞释放的IL-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可以引起肾脏固有细胞的增殖，刺激其表达粘附分子并生成过多的细胞外基质和其他炎症介质。本期发表的李幼姬等的论文证实，狼疮肾炎的血、尿IL-8水平明显增高且与狼疮的活动指数呈相关关系，表明这种具有白细胞趋化作用的细胞因子参与了红斑狼疮的炎症反应。除免疫性肾脏病外，细胞因子也参与了某些非免疫性肾脏病的过程。本期刊出的余毅等的文章证实，糖尿病大鼠肾组织的血小板衍化生长因子-B(PDGF-B)和细胞膜PDGF-β受体明显增加，苯那普利对糖尿病大鼠肾脏的保护作用至少部分与抑制PDGF-B和PDGF-β受体的表达有关。李颂等的工作还证实，造影剂引起的肾血管张力改变可能与其特异地改变肾动脉对内皮素和一氧化氮的敏感性有关。针对上述途径，通过中和或抑制某细胞因子以阻断促炎症细胞因子网络，已成为今后肾脏病治疗的重要研究方向。实际上已有研究证实，注射IL-1受体拮抗物(IL-1ra)或可溶性TNF受体(sTNFR)以阻断IL-1或TNF-α，可以抑制实验性肾炎的肾组织病理改变，减少蛋白尿及保护肾功能。
与促炎症细胞因子网络相比，对抗炎症细胞因子网络的认识目前还很有限。如同炎症的启动一样，炎症的消散也是一种动力学的、有控制的、涉及多种抗炎症介质的过程。肾脏炎症被启动后，白细胞和血小板通过释放致病介质活化肾脏固有细胞，而肾脏固有细胞一旦被活化，又可以产生一系列“自身灭活”或“自身抑制”因子。这种自我调节构成了控制肾脏炎症过程的防御系统，抗炎症细胞因子是其中一个重要部分。已经证实，肾小球肾炎时活化的肾细胞，包括系膜细胞、上皮细胞和浸润T细胞，可以产生一些具有抗炎症活性的细胞因子，包括TGF-β1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和白血病抑制因子(LIF)。在体外和体内试验中，这些细胞因子有的能抑制促炎症介质的生成(如TGF-β1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和LIF)，有的能刺激促炎症介质拮抗物，诸如IL-1ra和sTNFR的产生(如IL-6、IL-10、IL-13)，或降低肾细胞对促炎症介质的反应(如TGF-β1)，某些细胞因子还能抑制肾细胞的增殖(如TGF-β1、IL-4)。这些观察表明，通过药物干预或转基因治疗以重建肾脏的自身防御，将是肾脏病治疗的一个新途径。已有报告证实，全身注射IL-4或在肾小球内转移表达IL-10的系膜细胞载体可以减轻实验性抗基膜肾炎的蛋白尿和肾组织损害。本期发表的臧燕等的工作利用表皮生长因子促进腹膜间皮细胞的修复也属这方面的探索。然而应该看到，对肾脏抗炎症因子网络的认识还很有限，抗炎症细胞因子分子间的相互关系以及它们在病理状态下表达的调控仍有待阐明。某些抗炎症细胞因子如TGF-β1具有“双面刀刃”作用，一方面能够抑制炎症反应，但过度表达时又可导致新的病理改变，如组织纤维化。因此，在重建肾脏“自身防御”时必须考虑治疗的时机和强度，使其既减轻组织炎症，又不会干扰肾脏的保护性炎症反应；既促进损伤恢复，又不致引起组织过度修复(纤维化和疤痕)。这方面还有大片未知领域有待今后探索。
从细胞因子的角度审视肾脏病的治疗，阻断局部的致病因子是一有希望的方法，重建内源性防御机制是另一条可循的途径，但只有充分揭示肾脏促炎症和抗炎症因子两个网络的奥秘，才有可能在肾脏炎症性疾病的治疗上有新的突破。 (收稿：1999-07-16) (本文编辑：李耀荣) |