免疫球蛋白超家族细胞粘附分子在慢性肝病中的作用 陆伦根 曾民德 现就细胞粘附分子(cell adhesion molecules, CAMs)家族中免疫球蛋白超家族在慢性肝病中的作用作一简述。 一、免疫球蛋白超家族(Immuno-globulin super family)概况 免疫球蛋白超家族是一组与免疫球蛋白结构相似的蛋白质，具有与Ig同源的V区和C区，每个同源区约有90～100个氨基酸碱基组成，主要表达在淋巴细胞、粒细胞及内皮细胞上[1]。其包括：细胞间粘附分子(intercelluar adhesion molecule, ICAM-1, 2, 3)，血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)、血小板内皮细胞粘附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM-1)、神经细胞粘附分子(neural cell adhesion molecule, NCAM)及粘膜附着素(mucosa addressin cell adheison molecule, MAdCAM)等。它们的主要作用是作为b1、b2整合素的配体，但MADCAM由于其糖基化，也能和L-选择素结合。 二、ICAM-1 ICAM-1(CD54)是由含五个功能区的胞外片段、穿膜片段和胞浆尾部片段组成，分子量为80～110KD，可随分布细胞种类的不同而有差异。ICAM-1由内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和上皮细胞表达，其表达受IL-1、IL-17、TNF-α、IFN-γ1和脂多糖(LPS)刺激，其配体是白细胞粘附分子CD18家族中的两个成员：即淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1, LFA-1)(CD11a/CD18)和巨噬细胞抗原复合体-1(Mac-1)(CD11b/CD18)[1]。免疫组化显示在正常肝组织仅窦周细胞、门脉血管内皮细胞有少量ICAM-1表达，肝细胞和胆管上皮细胞多为阴性。然而，在各种慢性肝病中，不管其病因如何，ICAM-1表达增加，且肝细胞、胆管上皮细胞、淋巴细胞、成纤维细胞均表达[2]。超微结构上，ICAM-1见于内质网和细胞外基质(ECM)，提示细胞病变时，其分泌和释放活跃（如吞噬作用或凋亡）[1]。炎症反应过程中，ICAM-1是细胞与细胞、细胞与ECM 接触过程中起中心作用的一种细胞粘附分子，而炎症细胞表面的LAF-1与靶细胞膜上的ICAM-1结合是不可缺少的过程。
1. ICAM-1与病毒性肝炎：Doi等[3]观察了11例慢性乙型肝炎患者肝脏组织中ICAM-1的表达，当炎症严重时，ICAM-1弥散地表达在整个肝脏细胞表面，包括窦状隙外膜上，并见到大量LFA-1阳性淋巴细胞浸润到这些区域。Horiike等报道乙型肝炎和丙型肝炎患者，其肝脏ICAM-1表达强度与肝损伤及炎症相一致，经α-干扰素治疗后，ICAM-1表达减少；其血清中可溶性ICAM-1(sICAM-1)的水平比正常人有显著性增高，病情加重者较病情缓解者的ICAM-1水平显著性升高，其与患者血清ALT水平升高有密切关系，表明血清sICAM-1水平反映了慢性病毒性肝炎病情的活动性程度[4]。慢性病毒性肝炎肝组织中ICAM-1的过度表达，对介导以细胞毒T淋巴细胞(CTL)为主的免疫效应细胞对病毒感染的肝组织靶细胞的清除及由此而引起的损伤起重要作用。
2. ICAM-1与酒精性肝病：研究证明，动物饮酒后引起的酒精性肝病其肝组织内ICAM-1的表达与其肝损伤及炎症程度相一致。酒精性肝病患者肝组织中ICAM-1表达明显高于脂肪肝和对照组，且其表达与肝细胞损伤及实质炎症程度相关，LFA-1表达于实质的炎性细胞，提示ICAM-1/LFA-1在酒精性肝病中与炎症细胞介导的组织损伤有关[5]。Bautista等[6]对离体肝脏细胞培养证实酒精可致ICAM-1表达增加43%～50%，而其在肝细胞、Kupffer细胞，内皮细胞的表达强度也增加了3～5倍，支持了慢性酒精性肝病中ICAM-1的表达是肝损伤发生的一个重要因素。
3. ICAM-1与肝纤维化及肝硬化：Hellerbrand等[7]研究发现静息的贮脂细胞不表达ICAM-1，而活化的贮脂细胞ICAM-1基因及其表达产物均增加，最后通过ICAM-1趋化炎症细胞，促使炎症细胞从肝血窦直接浸润到肝实质，表明ICAM-1表达与贮脂细胞活化及肝纤维化的发生有关。原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)中，ICAM-1的表达报道较不一致。Bloom等[8]报道7例3期或4期PSC中5例胆管上皮中见ICAM-1表达，而在9例早期PSC中未见表达；在PBC，12例中3例（2例2期，1例3期）ICAM-1阳性。因此，在PSC，胆管上皮ICAM-1的表达主要发生在晚期，可能继发于炎症，而不是炎症的原因；在PBC，ICAM-1表达很少见。但Yasoshima等[9]报道10例PBC中有一半见ICAM-1表达，提示ICAM-1表达有利于淋巴细胞聚集在胆管周围而引起胆管损伤，最终导致肝纤维化及肝硬化。血清中可溶性ICAM-1含量PBC高于正常对照组，且ICAM-1的水平与肝功能损害指标显著相关，表明肝清除功能受损可能系肝病患者ICAM-1升高的部分原因[2]。 三、ICAM-2和ICAM-3 ICAM-2(CD102)可能是白细胞游走中首先被活化的分子之一。ICAM-2在静息的血管内皮细胞上处于稳定高表达状态，不受细胞因子活化的影响。ICAM-3(CD50)仅表达于白细胞表面，并与LFA-1和Mac-1结合通过分子结构而调节ICAM-1/LFA-1的相互作用[1，2]。 四、VCAM-1 VCAM-1(CD106)为110KD跨膜糖蛋白，由6个Ig同源区组成，与ICAM-1有很高的相似性。由内皮细胞、巨噬细胞等表达，受TNF-α、IL-1β1、IL-4、IFN-γ和LPS调节；其配体为整合素家族的极迟抗原-4(VLA-4)(α4β1)。VCAM-1在生理条件下无表达，肝脏病变时表达，VCAM-1的生理机能，可能与ICAM-1相似。在PBC和PSC，门管区和肝小叶内皮细胞有少量的表达，但与正常肝组织相比未见明显差异[2]；在酒精性肝病，肝实质和门静脉周围窦内皮细胞和血管内皮细胞VCAM-1表达增加，且与单核细胞浸润有关[10]。Lim等[11]测定9例PBC和14例酒精性肝病血液中的sVCAM-1，PBC组sVCAM-1明显高于正常组，但与酒精性肝病组无差异，且与病变的分期有关，PBC中，VCAM-1反映疾病的分期并与白细胞粘附和渗出有关。在丙型肝炎血sVCAM-1水平明显增高，与HCV RNA相关，有人认为sVCAM-1可作为病毒活动性的有用标志，肝内T淋巴细胞通过肝血窦进入炎性肝小叶与VCAM-1的表达相关[12]。现倾向认为VCAM-1可能不仅促进中性白细胞，而且也促进单核细胞及T细胞浸入至肝实质，与炎症的发生及发展有密切的关系。 五、PECAM-1 PECAM-1(CD31)为130KD的单链糖蛋白，由6个Ig同源区组成。PECAM-1除表达于血管内皮细胞表面外，还可表达于血小板及白细胞，细胞因子如TNF-α、L1-1β和IFN-γ可刺激其表达，其配体为β2整合素。PECAM-1主要介导内皮细胞间的粘附，亦与单核和中性粒细胞穿越内皮进行迁移有关，此外内皮受损时PECAM-1可介导血小板粘附形成血栓。正常肝脏，PECAM-1表达仅见于门静脉、肝动脉、门管区毛细血管及中央静脉的内皮细胞，而肝血窦内皮细胞不表达。肝硬化时，肝血窦内皮细胞明显表达PECAM-1，但其表达量低于周围纤维组织的血管内皮细胞，超微结构证实PECAM-1表达细胞位于肝血窦毛细血管化区域，原位杂交进一步发现正常肝脏中PECAM-1 mRNA不表达，但肝硬化组织中一些肝窦内皮细胞可见其表达，提示肝窦内皮细胞表达PECAM-1可能与细胞粘附及窦壁毛细血管化有关[13]。 六、NCAM NCAM为120～180KD的糖蛋白，有三种不同的成员A、B和C。Knittel等[14]报道鼠肝组织中NCAM表达仅见于贮脂细胞，且随着贮脂细胞的活化表达量增加，而肝细胞、Kupffer细胞、窦内皮细胞未见表达，研究显示肝损伤后，NCAM阳性细胞见于坏死区和纤维间隔周围，提示肝损伤后NCAM的表达与肝纤维化及肝硬化发生有关。 七、MAdCAM-1 MAdCAM-1为一单链糖蛋白，含有四个结构区：ICAM-1/VCAM-1样结构区，VCAM-1样结构区、富含苏氨酸、丝氨酸的粘蛋白样结构区及与IgA1Cα2相关的Ig结构区。它携带一个变异形Slex（唾液酸—路易士酸），这使得MAdCAM-1能够与L-选择素和α4β7整合素结合。MAdCAM-1在肝脏中表达未见报道，但其作为L－选择素和a4b7整合素的一个配体，它可能介导特异性淋巴细胞进入肝组织而与肝窦内皮细胞粘附而在慢性肝病中发挥作用[15]。 作者单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院上海市消化疾病研究所 参 考 文 献 1 Vainer B. Role of cell adhesion molecules in inflammatory bowel diseases. Scand J Gastroenterol, 1997, 32: 401-410.
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(本文编辑：何亚玲 校对：袁平戈) |