细胞因子受体的信号传导 SIGNAL TRANSDUCTION OF CYTOKINE RECEPTOR
张 平1 综述 章崇杰1审阅 细胞因子受体信号传导是当前细胞因子研究领域的热点。由于多种细胞因子受体存在共同的信号传导链。使得细胞因子在功能上具有多效性和重复性。细胞因子通过与其受体结合后诱导受体聚化成多肽复合物，其中包含了信号传导链，聚化的受体复合物使受体本身和细胞浆内的酪氨酸激酶磷酸化而活化，激发一股下传的信号流，活化相应的转录因子，从而启动基因的转录，表达细胞因子的特定功能。目前细胞因子受体信号传导的研究已取得了很大进展。本文就细胞因子受体及其聚化，转录因子的活化研究进展综述如下。 1 细胞因子功能的多效性和重复性 细胞因子是免疫和造血系统中细胞间的信号传递分子。这些因子通过与靶细胞上的特异性受体结合来表达其生物功能。用重组细胞因子和它们的抗体研究表明，细胞因子的显著特点是它们在功能上的多效性和重复性。如最初确定为B细胞分化因子的IL-6，不仅能诱导B细胞分化成抗体形成细胞产生抗体，而且在内皮、肝、甚至神经系统均有作用，和LIF一样能诱导小鼠骨髓瘤细胞株M1分化成巨噬细胞，诱导肝细胞产生急性期蛋白，巨核细胞成熟和血小板产生、活化破骨细胞增强骨吸收，促进浆细胞瘤生长〔1〕。同时，除了IL-6外，IL-2、IL-4、IL-5、IFN和其它一些细胞因子均可促进B细胞产生抗体，IL-4和IL-6还同时参与了B细胞中IgG类型转换；IL-3和GM-CSF均可促进胚胎细胞、GM和嗜酸性粒细胞克隆形成，并能活化单核细胞；IL-2最初确定为T细胞生长因子，在T细胞的分化成熟中起关键作用。然而，研究发现IL-4、IL-7等，在T细胞发育和功能表达中起着同样的作用〔2，3〕。
细胞因子功能的多效性的和重复性，使得特定的细胞因子在体内过度表达时，机体出现广泛的反应。如，LIF在小鼠内的过度表达可导致小鼠剧烈的致死性改变，包括体重急剧下降、行为紊乱，异位钙化、骨异常、胰腺炎和胸腺萎缩等；转基因小鼠过度表达IL-6也呈现出急剧变化，包括产生浆细胞瘤和骨髓瘤，系膜增生性肾小球肾炎和巨核细胞增生〔4〕。
细胞因子功能上的多效性和重复性，现在可以用细胞因子受体的分子生物学予以解释。多数细胞因子受体是由多链组成的复合体，一条是配体特异性的，决定受体的特异性链，一条是公共的类特异的信号传递链。
IL-6、LIF、OM和IL-11受体使用一条公共的信号传递链gp130，这些细胞因子作用于不同的组织细胞上体现出相似的功能；IL-3、IL-5和GM-CSF受体系统也存在共同的信号传导器，即小鼠AIC2B，人KH97，它们均可作用于嗜酸性细胞〔1〕；IL-2受体系统是由α、β和三条多肽链组成的，其中IL-2R是IL-2、IL-4、IL-7共同的信号传导器，它们均参与调节T细胞的发育和功能表达〔5〕。 2 细胞因子信号传导的受体家族 细胞因子受体根据其结构可分为两个家族，即造血生长因子受体超家族和酪氨酸激酶受体超家族。造血生长因子受体超家族又称细胞因子受体超家族，可分为两类：Ⅰ类包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、EPO、PRL、GH、G-CSF、GM-CSF、LIF、CNTF、OM、TPO受体和生长激素（GH）、催乳素以及CNTF受体等，它们的共同结构特点是胞外有一个由大约200个氨基酸构成的、含有一个保守的半胱氨酸（Cys）基序的同源区域，由4个保守的Cys和1个色氨酸加上近膜区的1个WSXWS（Trp－Ser-X-Trp-Ser，X为任意氨基酸）基序组成。Ⅱ类包括TNFa、IFNβ和IL-10受体，与Ⅰ类比较在其保守的半胱氨酸基序中还加上一些保守的脯氨酸和酪氨酸残基。酪氨酸激酶受体家族包括EGF、PDG、FGF、CSF-1受体，其结构特点是具有多链或单链跨膜和胞内具有完整的或被长度不等的亲水性插入序列分隔的酪氨酸激酶基序，它们与原癌基因c-fig、c-bed、c-ms的蛋白结构相似。另外一些从分子水平已证实的白细胞介素受体，如：IL-1R和IL-8R，它们的结构是由胞外的完整的免疫球蛋白功能区相似的结构和相邻的由7个跨膜片段构成的跨膜区构成。将它们分别归入免疫球蛋白受体超家族和G结合蛋白受体家族〔1，6〕。 3 信号从受体到核的传递 3.1 细胞因子受体组份的二聚化与细胞因子信号的激发 细胞因子信号传递过程的第一步是细胞因子诱导的受体成份与信号传导链聚化形成受体复合物，受体胞浆区域再激发一股下传的信号流。受体的二聚化是信号传导的触发机关。
以gp130为信号传导链的IL-6R，LIFR和CNTFR形成IL-6R／gp130／gp130，LIFR／gp130，CNTFP／gp130复合物；IL-3R、IL-5R和GM-CSFR与KH97（人）或AIC2B（鼠）结合形成高亲和性受体复合物；IL-2R链还可以与IL-2R、IL-4R、IL-7R结合形成异聚体。这种配体诱导形成的受体复合物胞浆区域可以相互作用，而且这种作用对信号的激发和传递起着不可缺少的作用。
3.2 细胞因子受体诱导的信号传导途径 现已知的细胞因子信号传导途径有两条：Ras-MAPK和JAKs-STATs途径。它们在细胞因子诱导的信号传导中相互协同，共同完成信号传导。
细胞因子诱导形成的受体复合物胞浆内形成了JAKs的结合面，JAKs与受体复合物结合后出现JAKs-受体，JAKs-JAKs的交叉磷酸化和自身磷酸化，再通过磷酸化活化的JAKs募集并活化STATs。活化STATs形成同源或异源二聚体从胞浆移位入细胞核并结合在特定基因的启动子上，激发基因转录。同时，磷酸化的受体可为具有SH2结构的其它蛋白提供结合位点，如HCP，Shc等，并诱导它们的磷酸化活化。再通过Grb2-mSos-Shc募集并活化Ras-raf-1-MAPKK-MAPK磷酸化活化转录因子TF，TF-P（STATs，NF-IL-6，NF-κB等）移位到核内，结合在DNA上的特定部位诱导基因表达。有报道JAK可通过活化Ras而启动Ras-MAPK途径。可能是通过首先诱Shc磷酸化，再通过Shc与Grb的SH2、SH3募集Ras，并通过Shc与mSos活化Ras。已发现JAK1可持续活化Grb2，Grb2 与IRS-1、Shc、mSOS磷酸化相关。〔7〕。
目前对急性期反应蛋白转录活性的研究表明IL-6介导的效应存在两条信号传导途径。第一条通路是通过Ras-MAP激酶盒的磷酸化和活化，最终活化转录因子NF-IL-6。第二条通路是通过gp130活化的JAK酪氨酸激酶磷酸化转录因子STAT。活化的转录因子移位到细胞核，启动急性期反应蛋白的转录〔8，9〕。
3.3 胞浆内酪氨酸激酶活化 大量的报道显示多种细胞因子刺激细胞后几乎没有例外地诱导了酪氨酸激酶的活化和细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化。细胞内酪氨酸激酶有受体型和非受体型。生长因子受体胞浆内有酪氨酸激酶基序，配体与受体结合后可直接诱导受体型酪氨激酶自身酪氨酸磷酸化而活化。而大多数免疫和造血因子及其受体结合后通过诱导受体二聚化，进而活化非受体型酪氨酸激酶，以JAKs为其代表。现已经证明JAKs是由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2四个成员构成的一个家族。首先在IFN刺激活化的细胞中发现，现已知多种因子，如：EPO，GH，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-10，IL-12等均可活化JAKs。多种因子可活化相同的JAKs，同时一种因子有可能活化多种JAKs，这也是细胞因子功能多效性和重复性的原因之一。
3.4 信号受体激发的信号 目前的研究结果显示细胞因子受体结构上存在不同的功能区，它可以介导多种信号的激发。如：IL-2Rβ链胞浆区域包含两个功能区，一个是近膜的丝氨酸富含区，它在IL-2诱导的分化信号中起重要作用；另一个是远离膜的酸性区域，它与酪氨酸激酶的活化和增殖信号的激发有关〔2〕。同样，HK97／AIC2B在胞浆内也有两个产生不同信号所需的功能区：一个是位于Glu-517上游约60个氨基酸残基组成的近膜区域，另外一个远侧的由约140个氨基酸残基（在亮氨酸-626和丝氨酸-763之间）组成的远膜区域，它们分别激发不同的信号。
3.5 介导细胞因子信号传递的转录因子 细胞因子激发的信号最后通过活化相应的转录因子作用于特定基因的启动上，激活相应基因的表达。已知的转录因子有STAT，NF-IL-6，NF-κB等。它们均是一些DNA结合蛋白，具有DNA的结合序列〔8〕。
转录活化因子（STAT）是非受体型酪氨酸激酶途径中的重要转录因子。参与多种细胞因子的诱导转录活性。已经克隆成功的STAT是由STAT1～6和D-STAT7个成分构成的一个DNA结合蛋白家族。含有可被酪氨酸激酶磷酸化活化的SH2或SH3功能区，是JAKs的作用底物。它经JAK活化后，通过SH2分子的内部作用形成同源或异源二聚体，然后从胞浆移位到细胞核，通过位于其中部的DNA结合序列结合到DNA分子某些基因的启动子上，并启动基因的转录〔1，6〕。
核因子（nuclear factor，NF）-IL6（NF-IL-6）也是一种转录因子，最初确定为结合在急性期反应蛋白IL-1反应素上的核因子。NF-IL6属于转录因子基本的亮氨酸拉链家族，是一个诱导酶和普遍表达的转录活化因子。NF-IL-6活化可由IL-6等免疫和造血因子通过Ras依赖的MAPK激酶途径，也可由IL-1等通过细胞因子受体型酪氨酸激酶的MAPK途径。它的活化在急性免疫、炎症反应中调节急性期反应蛋白的表达起很重要的作用〔8〕。
NF-κB是另一类特异转录因子，在炎症反应中起重要作用。用瞬时共转染试验证明NF-IL6和NF-κB蛋白在活化多种基因中存在协同效应。因为许多调节免疫反应和急性期反应的基因均包含了NF-IL6和NF-κB结合位点，而且也有证据表明NF-IL6和NF-κB之间的生理作用是通过亮氨酸拉链基序和Rel同源区域来完成的〔10〕。 4 结论和展望 多种涉及免疫调节和造血的细胞因子及它们的受体已从分子水平证实。这些细胞因子的主要特征是：功能的多向性和重复性。每种细胞因子有其特异的配体结合链和与其它公用的类特异的信号传导链。配体结合触发的受体分子的同源或异源二聚化激发相关的细胞内酪氨酸激酶活化。转录因子在胞浆被酪氨酸激酶活化后将信号转移到细胞核。已证实存在两条从细胞因子受体到活化其靶基因的信号传导途径。然而，仍然存在诸多问题尚待解决：许多细胞因子拥有共同的信号传导途径，每一种细胞因子如何发挥其单独的功能？用什么样的手段才能使它们表达出来？在不同细胞优先活化所有可能的信号分子的哪一种？信号传导途径的调节，信号分子与细胞的生长、分化和调亡与疾病的关系？特异受体的可变表达？活化的转录因子从胞浆移位到核的机制以及它们在DNA上的结合序列，等等。总之研究细胞因子信号传导途径及其调节可为认识疾病的病因和治疗疾病提供基本的信息。 作者单位:张 平 综述 章崇杰 审阅 华西医科大学免疫学教研室 成都 610041
第一作者：男，29岁，硕士，讲师 参考文献 ［1］ Tdadmitsu Kishimoto， Tetsuya Taga， Shizuo Akira． Cytokine signal tra］nsduction． Cell，1994，76：253
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